Relevância clínica da co-expressão de HLA-DR ALFA, CD74/Ii e NFkB em OVCA: identificação de candidato a biomarcador prognóstico e terapêutico
Nome: RENATA DALMASCHIO DALTOÉ
Tipo: Dissertação de mestrado acadêmico
Data de publicação: 23/12/2008
Orientador:
Nome |
Papel |
|---|---|
| LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
|---|---|
| IAN VICTOR SILVA | Coorientador |
| IURI DRUMOND LOURO (M/D) | Examinador Interno |
| LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL | Orientador |
| WILMAR DIAS | Examinador Externo |
Resumo: O câncer de ovário (OVCA) é a malignidade ginecológica de maior letalidade. O número de mulheres imunocompetentes que sucumbem ao câncer levou à hipótese da imunoedição, segundo a qual o sistema imune protege o hospedeiro contra o desenvolvimento do tumor ao mesmo tempo em que seleciona clones capazes de evadir ao controle imunológico. A supressão ou expressão aberrante de moléculas do MHC de classe I ou II é apontada como um mecanismo de evasão ao sistema imune. Demonstramos que os genes HLA-DRA e HLA-DRB, que codificam as cadeias HLA-DR Alfa e HLA-DR Alfa do complexo HLA-DR são superexpressos no OVCA e outros cânceres. No entanto, a expressão de HLA-DR Alfa está suprimida no OVCA. Além da expressão membranar de HLA-DR Alfa, o OVCA mantém expressão membranar de CD74/Ii, molécula chaperona indispensável para o amadurecimento do MHC de classe II, como o HLA-DR. Ademais, foi demonstrado que CD74/Ii pode interagir com o NFkB, molécula relacionada à proliferação celular, angiogênese e metástase, enquanto que a inibição de NFkB foi relacionada à perda de função clonogênica, indução da apoptose e aumento da resposta à quimioterapia. Assim, o objetivo desse trabalho foi analisar a relevância clínica da expressão de HLA-DR Alfa, CD74/Ii e NFkB sobre a tumorogênese ovariana. Foram construídas plataformas de tissue array contendo amostras de tecido ovariano neoplásico, que foram estudadas por imunohistoquímica utilizando anticorpos primários anti HLA-DRα, HLA-DRβ, CD74/Ii e NFkB. Foi observada expressão membranar (m) de HLA-DRα e CD74/Ii estritamente nos casos de OVCA. Tumores com o perfil proteômico de interesse (HLA-DRα,CD74/Ii (c,m); HLA-DRβ -/c; NFkB (c,n), c=citoplasmático e n=nuclear) representaram 42% dos casos e mostraram-se mais agressivos do que tumores com perfis de expressão diferentes desse. A relação entre o número de tumores pouco diferenciados/bem a moderadamente diferenciados foi maior em tumores com o perfil (HLA-DRα,CD74/Ii (c,m); HLA-DRβ -/c; NFkB (c,n). Esses têm risco seis vezes maior de recidivar do que tumores com outros perfis. Além disso, tendem a ser menos sensíveis à platina nos estádios iniciais (I/II) da doença: 33% foram sensíveis, contra 71% de tumores sensíveis apresentando outros perfis. A sobrevida maior que 15 meses entre pacientes nos estádios I/II foi de 33% dos casos que apresentaram o perfil mais agressivo e de 88% nos demais perfis. Embora mais estudos devam ser realizados, a maior agressividade de tumores com o perfil HLA-DRα,CD74/Ii (c,m); HLA-DRβ -/c; NFkB (c,n) e a menor resposta à platina observadas sugerem que tal perfil possa ser introduzido na rotina clínica do OVCA, como biomarcador prognóstico e de responsividade à platina. Além desses dados, observamos que a expressão de HLA-DR Alfa foi relacionada à expressão de CD74/Ii. Com base no conceito de que células cancerosas direcionam seu gasto energético para a expressão de moléculas que favorecem seu potencial proliferativo, metastático e de viabilidade celular, nosso grupo propõe que o desenvolvimento do OVCA pode depender de via sinalizadora acoplada à HLA-DRα e CD74/Ii. Com fins de confirmação de nossa hipótese, estamos aumentando a população estudada e iniciaremos experimentos funcionais de carcinogênese in vitro e in vivo com linhagens celulares geneticamente modificadas.
