POLIMORFISMOS E HAPLÓTIPOS EM NOTCH1 ESTÃO ASSOCIADOS AO RDW
Nome: IZADORA SILVEIRA FERNANDES
Tipo: Dissertação de mestrado acadêmico
Data de publicação: 17/08/2022
Orientador:
Nome |
Papel |
|---|---|
| FLAVIA DE PAULA (M/D) | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
|---|---|
| CARLOS MAGNO DA COSTA MARANDUBA | Examinador Externo |
| FLAVIA DE PAULA (M/D) | Orientador |
| FLAVIA IMBROISI VALLE ERRERA | Coorientador |
| SONIA ALVES GOUVEA | Examinador Interno |
Resumo: A anisocitose ou variabilidade na amplitude de distribuição de glóbulos vermelhos (RDW) aumenta com a idade e é preditiva de doenças cardiovasculares, câncer, infecções, envelhecimento, morbimortalidade e outros. Dadas as implicações e potencial clínico deste marcador, é importante identificar genes e polimorfismos genéticos associados à sua variabilidade em diferentes populações. No Catálogo GWAS, SNPs em alguns genes, incluindo NOTCH1, estão associados ao RDW. NOTCH1 atua na via Notch, crucial para a embriogênese, proliferação e apoptose, metabolismo, desenvolvimento e para o funcionamento dos sistemas nervoso, cardiovascular e endócrino. O objetivo deste trabalho foi validar a associação entre RDW e o SNP rs3124592 do gene NOTCH1, descrito no Catálogo GWAS, e identificar SNPs associados ao RDW na população brasileira. Participantes da coorte de idosos Saúde, Bem-Estar e Envelhecimento (SABE) foram estratificados em casos e controles de acordo com os valores de RDW. Os casos foram definidos pelo valor do coeficiente de variação do RDW ≥15%. Filtramos os SNPs localizados nas posições inicial e final de NOTCH1 e 50Kb em ambos os lados. Excluímos In/Dels e SNPs não
anotados. Selecionamos SNPs com frequência alélica menor (MAF) maior ou igual a 0.01 e equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0.05) e r2≥0.8. Foram incluídos 1097 participantes, com mediana da idade de 71.69 anos, sendo 703 mulheres (64.08%). Desses, 134 (12.22%) indivíduos apresentaram RDW ≥ 15%. Do total de 5599 SNPs, 226 Tag SNPs foram analisadas. O SNP rs3124592, do Catálogo GWAS, não foi associado ao RDW nessa população. Após ajuste para idade, gênero e ancestralidade e considerando a correção de Bonferroni, a análise mostrou a associação entre RDW elevado e o SNP rs9411206 no modelo log-aditivo, sendo a frequência do genótipo GG maior em casos (57.5%) do que em controles (40.7%) (p = 0.0001477). As variantes rs2229971 (p= 0.0001673), rs9411207 (p= 0.0002309) e rs11574891 (p= 0.0002440) estão associadas ao RDW no modelo recessivo. Após o ajuste para idade, gênero, ancestralidade, PAD, Hb1Ac, LDL, hsCRP, hemoglobina e AVC, os mesmos SNPs permaneceram associados, exceto o rs9411206. Foram observadas associações principalmente no modelo recessivo: rs2229971 (p= 0.00006304); rs9411207 (p= 0.00007347) e rs11574891 (p= 0.00002759). Após esse ajuste, o rs9411206 foi marginalmente associado nos modelos dominante (p= 0.0004790930) e aditivo (p= 0.000461617). Desses SNPs, o rs9411206 é o único que possui eQTLs e sQTLs identificados na análise in silico, com resultados principalmente no sangue. O rs2229971 está associado a abundância de RNAm. O Regulome indica o potencial destes SNPs afetarem os níveis de expressão gênica, sendo o rs11574891 o mais representativo desta análise. No HaploReg todas as variantes estão associadas a enhancers no pulmão, ventrículo direito, cérebro e baço, bem como modificações epigenéticas do tipo H3K4me1 no cérebro e pâncreas. Em conclusão, o rs3124592 não foi validado na população estudada, contudo, foram identificadas novas variantes associadas ao RDW: rs2229971, rs9411207, rs11574891 e rs9411206. Assim, nossos dados sugerem que estes SNPs estão associados a níveis elevados de RDW e podem ser avaliados como biomarcadores de doenças crônicas e do envelhecimento, corroborando evidências recentes em culturas celulares, modelos animais e estudos clínicos.
