O Papel de Cxcr2 em Células Panquimiorresistentes de Câncer de Ovário Seroso de Alto Grau
Nome: TACIANE BARBOSA HENRIQUES
Tipo: Tese de doutorado
Data de publicação: 02/07/2020
Orientador:
Nome |
Papel |
|---|---|
| LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL | Orientador |
Banca:
| Nome |
Papel |
|---|---|
| ETEL RODRIGUES PEREIRA GIMBA | Examinador Externo |
| JULIANA BARBOSA COITINHO GONCALVES | Examinador Externo |
| LETICIA BATISTA AZEVEDO RANGEL | Orientador |
| MARCO CESAR CUNEGUNDES GUIMARÃES | Examinador Interno |
| PAULO CILAS MORAIS LYRA JUNIOR | Examinador Externo |
Resumo: O câncer de ovário (CAOV) representa o oitavo câncer mais incidente entre as
mulheres, sendo, a quinta causa de morte por câncer no universo feminino.
Apesar da resposta satisfatória inicial à terapia baseada em platina/taxanos, a
quimioresistência ainda representa uma das maiores limitações no tratamento do
câncer. Deste modo, diversos estudos têm voltado sua atenção para melhor
compreensão dos mecanismos que levam à resistência a droga, a fim de
aprimorar as estratégias terapêuticas e melhorar a qualidade de vida dos
pacientes bem como a taxa de sobrevida. Dados conduzidos por nosso grupo
demonstraram que quimiocinas superexpressas secretadas no meio
condicionado, como CXCL2 e CXCL8, provavelmente desempenham um papel
crucial na quimioresistência de células de câncer de ovário epitelial seroso de alto
grau (CAOV). O presente estudo focou no papel de CXCR2 e seus ligantes,
CXCL2 e CXCL8, nas células de CAOV. Nesse contexto, apontamos para a
importância da modulação da expressão de CXCR2 na aquisição de fenótipos
quimiorresistentes no CAOV. Nosso modelo de estudo foi baseado em duas
linhagens de CAOV seroso de alto grau, denominada A2780 quimiossensível, e
sua derivada pan-resistente, ACRP, com IC50 para Cisplatina de 7,3µM para
A2780 e 26,56µM para ACRP, (p <0,001). Realizamos inicialmente a expressão
de CXCR2 por imunofluorescência e vimos uma expressão anômala nuclear de
CXCR2. O silenciamento de CXCR2 foi realizado por RNA de interferência e
validado por Real Time PCR e teve sua expressão diminuída em 2,5 vezes para
ACRP e 1,8 vezes para A2780. Os efeitos de CXCR2 por siRNA e por um inibidor
de CXCR2, SB225002, foram investigados, mostrando uma diminuição na
proliferação de 3,5 veses para ACRP e 2,0 vezes para A2780 e na viabilidade
celular houve uma menor viabilidade na linhagem ACRP silenciada (80%) em
relação a A2780 (50%), ainda, esse experimento mostrou que o silenciamento de
CXCR2 aumentou a eficácia de cisplatina, mais evidente na ACRP. O modelo de
membrana corioalantóica de embrião de galinha (CAM) foi utilizado para avaliar o
perfil angiogênico e tumorigênico. Houve decréscimo do crescimento tumoral nas
células ACRP em 4 vezes, quando silenciadas. O silenciamento do CXCR2
sugeriu reduzir as vias de sinalização envolvidas na progressão do câncer, como
PI3K/AKT (0,5 vezes, p= 0,09) e MAPK/ERK (0,3 vezes, p= 0,7), bem como
diminuir as proteínas associadas ao TEM, como SLUG em 0,9 vezes (p = 0,022)
e SNAIL em 1,1 vezes (p= 0,005). Por método de Kaplan-Meier demonstramos
que a superexpressão do CXCR2 está associada ao pior prognóstico e sobrevida
em estágios mais avançados da doença (p= 0,035). Em conjunto, nossos
resultados apresentam uma estratégia inovadora para combater o CAOV seroso
de alto grau quimiorresistente, silenciando CXCR2 anormalmente expresso.
